Comprendre le vieillissement Pourquoi les grands chiens vieillissent-ils plus vite ?

Pourquoi les grands chiens ont-ils tendance à vivre moins longtemps ? Une étude portant sur 864 chiens établit un lien entre la taille corporelle et une perte plus rapide de la méthylation de l'ADN dans les régions contenant des « gènes sauteurs ». Ces résultats offrent une explication moléculaire possible aux différences de vieillissement chez les chiens, même si l'on ignore encore si ces changements contribuent effectivement au vieillissement.

Chez les mammifères, une taille plus importante est généralement synonyme d'une durée de vie plus longue, allant de seulement quelques années chez les souris à près de 200 ans chez certaines baleines.

Cependant, lorsque l'on examine une même espèce, on constate souvent le contraire : les individus de plus petite taille vivent plus longtemps que les plus jeunes. Et c'est le cas chez les chiens.

Les amoureux des chiens et leurs propriétaires constatent depuis longtemps cette particularité, car les chiens de grande taille ont tendance à grandir plus vite et à mourir plus jeunes que les chiens de petite taille. C’est pourquoi les scientifiques s’efforcent d’étudier et de comprendre les causes sous-jacentes de ces « années chien », qui peuvent raccourcir le temps que ces animaux passent aux côtés de leurs maîtres.

« Les chiens constituent un modèle extraordinaire pour comprendre le vieillissement, car ils présentent des variations spectaculaires de durée de vie au sein d’une même espèce », a déclaré Noah Snyder-Mackler, auteur principal de l’étude et professeur à la Faculté des sciences de la vie et au Centre pour l’évolution et la médecine de l’Université d’État de l’Arizona.

Non seulement les grands chiens meurent plus jeunes, mais ils sont également plus exposés à de nombreuses maladies liées à l'âge. Et les connaissances que les scientifiques peuvent tirer du vieillissement canin peuvent également constituer une source d'informations précieuse sur le vieillissement humain.

« Comme ce sont des animaux de compagnie, ils peuvent également constituer un modèle très pertinent pour la santé humaine. Le fait de vivre avec eux signifie que nous partageons des expériences et des environnements, tandis que l’amour que nous leur portons nous pousse à leur fournir de la nourriture, de l’exercice et des soins de santé tout au long de leur vie – ce qui signifie que nous pouvons transposer à l’être humain de nombreuses découvertes issues de l’étude de nos animaux de compagnie, dont la durée de vie est plus courte », a déclaré Snyder-Mackler.

Nous en connaissons peut-être désormais la raison.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'université d'État de l'Arizona apporte la première explication moléculaire convaincante expliquant pourquoi les grands chiens ont une espérance de vie plus courte : la réponse résiderait peut-être dans la manière dont les marqueurs du vieillissement modifient l'ADN canin.

Les gènes sauteurs

En s'appuyant sur les données de 864 chiens participant au Dog Aging Project, une équipe de scientifiques a cartographié les schémas de méthylation de l'ADN à l'échelle du génome. La méthylation de l'ADN fait partie de l'épigénome, qui influence le degré d'activation ou de désactivation des gènes sans modifier la séquence d'ADN de chaque gène. L'épigénome réagit également à des signaux environnementaux, tels que l'alimentation ou le stress, et, ce qui est essentiel pour ces travaux, la méthylation de l'ADN est un marqueur chimique bien établi du vieillissement et de la régulation de l'ADN.

Leurs résultats révèlent que le vieillissement est associé à une perte généralisée de ces marques régulatrices au fil du temps, en particulier dans des régions du génome appelées « gènes sauteurs » ou éléments transposables. Il a été démontré qu’une classe de ces gènes sauteurs, appelée LINE1, constituait un élément clé des différences liées au vieillissement biologique.

Les LINE1 peuvent se copier et s'insérer un peu partout dans le génome, passant d'un chromosome à l'autre et endommageant l'ADN au passage. Bien qu'elles soient généralement contrôlées par la méthylation de l'ADN, leur activité peut s'intensifier lorsque ces marques régulatrices disparaissent — un processus qui a été associé à l'instabilité génomique, au cancer et à d'autres maladies liées à l'âge.

« Nous avons constaté que la régulation épigénétique des éléments transposables — en particulier les LINE1 — semble être un facteur majeur déterminant la vitesse à laquelle les différents chiens vieillissent », a déclaré Snyder-Mackler.

L'étude a révélé que plus de 40 % des régions du génome associées à LINE1 perdent leur méthylation avec l'âge, ce qui en fait la classe d'éléments transposables la plus touchée. Cette perte n'est pas répartie de manière uniforme chez les chiens : les races de grande taille connaissent un déclin nettement plus rapide.

En moyenne, les races de chiens de grande taille ont perdu environ 35 % de méthylation LINE1 de plus par an que les races de petite taille.

« C’est l’une des signatures moléculaires les plus évidentes que nous ayons observées et qui corrobore le compromis bien connu entre taille et durée de vie chez les chiens », a déclaré le coauteur Blaise Mariner, également chercheur à la Faculté des sciences de la vie et au Centre pour l’évolution et la médecine de l’ASU. « Cela suggère que le vieillissement plus rapide chez les chiens de grande taille pourrait être dû, au moins en partie, à un contrôle réduit sur ces “gènes sauteurs” ».

Sexe et vieillissement

Cette étude a également mis en évidence des différences surprenantes entre les femmes (qui possèdent deux chromosomes X, soit XX) et les hommes (qui sont de type XY). Il a été constaté que les éléments LINE1 situés sur le chromosome X étaient davantage méthylés chez les hommes que chez les femmes. Cela suggère que ces éléments pourraient présenter une activité plus élevée chez les femmes, ce qui pourrait influencer les schémas de vieillissement spécifiques à chaque sexe.

« C'était un résultat inattendu », a déclaré Brianah McCoy, qui a codirigé ces travaux dans le cadre de son doctorat au Centre pour l'évolution et la médecine de la Faculté des sciences de la vie de l'ASU. « Cela remet en question certaines de nos hypothèses sur la régulation du chromosome X et met en évidence la complexité du vieillissement épigénétique. »

Au-delà des résultats spécifiques, cette étude souligne l'importance de l'épigénétique dans la détermination de la santé et de la longévité. Alors que les séquences génétiques restent largement fixes, les marques épigénétiques évoluent au fil du temps et en fonction de facteurs environnementaux, offrant ainsi un angle d'approche précieux pour comprendre la biologie du vieillissement.

L'ampleur de cette étude était également remarquable, puisqu'il s'agissait de l'une des plus importantes de ce type. L'analyse de 864 génomes canins a nécessité le cartographie et le séquençage de plus de 3 millions de sites de méthylation au sein d'une cohorte importante et diversifiée de chiens. Ce n'est que grâce à cet immense travail que l'équipe a pu détecter des tendances qui seraient restées invisibles dans des ensembles de données plus restreints.

« Les initiatives de grande envergure et collaboratives telles que le Dog Aging Project sont essentielles pour mettre au jour ce type de connaissances », a déclaré Snyder-Mackler. « Elles nous permettent d'établir un lien entre les changements moléculaires et les variations observées dans la vie réelle en matière de santé et de durée de vie. »

Chiens de compagnie

En fin de compte, ces résultats pourraient avoir des implications qui dépassent le cadre des chiens et s'appliquer à leurs compagnons humains.

« Nos travaux suggèrent que les éléments transposables pourraient jouer un rôle fondamental dans le processus de vieillissement chez les mammifères », a déclaré Snyder-Mackler. « Si tel est le cas, cibler ces éléments ou les mécanismes qui les régulent pourrait constituer une piste prometteuse pour de futurs traitements visant à prolonger la durée de vie en bonne santé chez l’être humain. »

Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour déterminer si l'activité de LINE1 est une cause ou une conséquence du vieillissement, cette étude apporte des preuves solides que les modifications épigénétiques dans ces régions génomiques constituent une caractéristique distinctive du vieillissement biologique — et un facteur potentiel de sa variabilité.

À mesure que les scientifiques continuent à élucider les mécanismes moléculaires du vieillissement, une chose apparaît de plus en plus clairement : les secrets d'une vie plus longue et en meilleure santé ne résident peut-être pas uniquement dans nos gènes, mais aussi dans la manière dont ceux-ci sont régulés au fil du temps.

Article original : Le vieillissement épigénétique et la dérégulation des transposons reflètent la réduction de la durée de vie liée à la taille chez les chiens ; Science ; DOI : 10.1126/science.aeb2986