Réparation cardiaque Le cœur en développement a sa propre façon de réguler sa croissance

Des scientifiques ont mené une étude sur des souris et des « mini-cœurs » — des organoïdes humains en 3D cultivés en laboratoire qui reproduisent les caractéristiques du cœur en développement. Ces résultats pourraient à terme avoir des implications pour la réparation cardiaque après un infarctus.

Chicago/États-Unis – Comment un cœur en développement sait-il jusqu'à quelle taille il doit grandir ?

Des chercheurs de Northwestern Medicine ont mis au jour un élément inattendu de la réponse : les vaisseaux lymphatiques, connus depuis longtemps pour transporter des fluides et des cellules immunitaires, envoient également des signaux à différents types de cellules cardiaques qui contribuent à réguler la croissance du cœur. Selon les auteurs de l'étude, la compréhension de cette communication pourrait à terme avoir des implications pour la réparation cardiaque après un infarctus et pourrait éclairer les futures approches d'étude des malformations cardiaques congénitales.

« Certains des mécanismes qui contribuent à réguler la croissance du cœur au cours du développement pourraient également jouer un rôle important lorsque le cœur adulte est lésé », a déclaré Guillermo Oliver, auteur principal de l’étude et titulaire de la chaire Thomas D. Spies de métabolisme lymphatique à la faculté de médecine Feinberg de l’université Northwestern. « Comprendre cette relation pourrait, à terme, nous apporter un nouvel éclairage sur la manière dont le cœur réagit à une crise cardiaque et se régénère après celle-ci. »

Cette étude a récemment été publiée dans la revue *Genes and Development*.

Les scientifiques ont eu recours au séquençage d'ARN unicellulaire et à des modèles murins génétiquement modifiés pour identifier une voie de signalisation reliant le système lymphatique cardiaque, la membrane externe du cœur (épicarde) et des gènes clés de la croissance qui, ensemble, contribuent à réguler la croissance cardiaque.

Cette étude s'appuie sur des découvertes antérieures du laboratoire Oliver, qui ont montré que les vaisseaux lymphatiques sécrètent une protéine appelée « réeline », qui favorise la croissance du cœur en stimulant la prolifération des cardiomyocytes, c'est-à-dire la division des cellules du muscle cardiaque pour en créer de nouvelles. La présente étude montre que l’influence de la réeline s’étend au-delà des cellules du muscle cardiaque, en contribuant au maintien de l’épicarde, une fine couche de tissu entourant le cœur qui est essentielle au développement cardiaque normal.

L'équipe a constaté que les cœurs dépourvus de réeline d'origine lymphatique présentaient des anomalies importantes au niveau de l'épicarde ainsi qu'une perte de certaines populations spécifiques de fibroblastes — des cellules qui contribuent à la formation et au maintien de la structure cardiaque. Les chercheurs ont également observé une diminution du nombre de cellules épicardiques exprimant deux facteurs cardiaques essentiels : le facteur de transcription WT1 et le facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1 (IGF-1).

« Nous avons récemment identifié le système lymphatique cardiaque comme un régulateur inattendu de la taille du cœur au cours du développement embryonnaire », a déclaré Oliver, qui est également membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de Northwestern. « Ici, en combinant le séquençage d’ARN unicellulaire avec des modèles murins à perte de fonction, nous mettons au jour un autre réseau de régulation novateur et inattendu qui participe également à ce processus. »

Ces résultats pourraient contribuer à répondre à l'une des questions les plus fondamentales de la biologie du développement : comment les organes parviennent-ils à atteindre leur taille normale ?

« En l’absence de réeline, l’épicarde présente des anomalies », a déclaré Oliver. « Nous savons que, normalement, la réeline contrôle la prolifération des cardiomyocytes, mais nous savons désormais qu’elle est également essentielle au maintien et à la multiplication d’autres types de cellules cardiaques, notamment celles de l’épicarde et les fibroblastes, ainsi qu’à l’expression des gènes WT1 et IGF-1, qui sont responsables de la croissance du cœur. »

Pour étudier l’action de la réeline sur les tissus humains, les chercheurs se sont tournés vers des « épicardioïdes » humains cultivés en laboratoire, des organoïdes tridimensionnels qui reproduisent les caractéristiques du cœur en développement. Le traitement de ces « mini-cœurs » avec la protéine réeline a entraîné une augmentation de l’expression de plusieurs marqueurs épicardiques, ce qui indique qu’elle a favorisé le destin cellulaire épicardique, corroborant ainsi l’hypothèse selon laquelle la réeline influence directement le maintien de l’épicarde au cours du développement et induit le destin épicardique dans le cœur adulte.

« Ces résultats suggèrent que l'effet bénéfique du système lymphatique lors d'une lésion cardiaque chez l'adulte pourrait être en partie dû à la réactivation par la réeline de l'épicarde dormant, ce qui permettrait une réparation plus efficace », a déclaré Oliver.

« L'expression de la réeline dans les vaisseaux lymphatiques cardiaques diminue progressivement après la naissance et devient pratiquement indétectable dès le septième jour », a déclaré Oliver. « Cette diminution postnatale coïncide avec l'arrêt de la régénération cardiaque chez les souris nouveau-nées, ce qui suggère que la perte de réeline pourrait contribuer à l'arrêt de ces processus. »

Oliver et son groupe de recherche soupçonnent désormais que les vaisseaux lymphatiques pourraient servir de systèmes de surveillance à l'échelle de l'organe, permettant de déterminer quand la croissance est achevée.

« Ce que nous avançons, c’est qu’il est possible que les vaisseaux lymphatiques fonctionnent comme des systèmes de contrôle qualité au niveau des organes », a déclaré Oliver. « À mesure que le système lymphatique se développe pour former un organe en devenir et surveille des caractéristiques fonctionnelles telles que la pression du liquide interstitiel, l’accumulation de déchets et la rigidité tissulaire, il semble dire : “Bon, tout a l’air en ordre ; continue à grandir, continue à proliférer. Puis, à un certain moment, quand c’est suffisant, arrête-toi là.” »

Cette étude a bénéficié du soutien des subventions RO1HL151388, RO1HL162800 et R35GM158171 des National Institutes of Health, R01EY032609 ainsi que par la bourse pour jeunes chercheurs M2021018N de la Fondation Brightfocus.