Formation de nouvelles fibres musculaires Découverte d'un nouveau régulateur de la régénération musculaire

Des chercheurs de l'université ont identifié un régulateur jusqu'alors inconnu de la différenciation des cellules souches musculaires : la protéine léiomodine 1 (LMOD1). En l'absence de LMOD1, la formation des fibres musculaires est nettement altérée ; en revanche, lorsque sa production est accrue, la formation de nouvelles fibres musculaires s'accélère. Ces résultats apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes moléculaires de la régénération musculaire.

Les muscles squelettiques sont capables, dans une large mesure, de se régénérer d'eux-mêmes après une lésion. Ce sont les cellules souches musculaires qui en sont responsables ; dans un muscle sain, celles-ci se trouvent principalement à l'état de repos. Elles sont toutefois activées après une blessure, commencent à se multiplier, puis se transforment en cellules musculaires spécialisées (différenciation). Celles-ci fusionnent ensuite entre elles ou avec des fibres musculaires déjà présentes, formant ainsi de nouvelles fibres musculaires ou réparant les anciennes.

L'ensemble de ce processus revêt une importance capitale pour la réparation et le renouvellement du tissu musculaire. Cependant, cette capacité diminue avec l'âge. Certaines maladies peuvent également entraver la régénération des fibres musculaires. On ne comprend encore que partiellement quels sont les « interrupteurs » moléculaires qui déterminent précisément à quel moment une cellule souche musculaire passe de son état initial à la différenciation. C’est précisément là qu’intervient l’étude récemment publiée dans « eLife ».

Une équipe de recherche dirigée par le Dr Alessandro Ori, de l'Institut Leibniz de recherche sur le vieillissement – Institut Fritz-Lipmann (FLI) à Iéna, et la professeure Julia von Maltzahn de l’Université technique de Cottbus-Senftenberg (BTU) ont étudié les modifications qui interviennent dans l’ensemble du métabolisme protéique d’une cellule souche musculaire lorsqu’elle commence à se différencier en cellule musculaire mature.

Étude de milliers de protéines au fil du temps

Dans le cadre de leur étude, les chercheurs ont analysé, à l'aide de la protéomique par spectrométrie de masse, plus de 6 000 protéines présentes dans des cellules musculaires primaires de souris à différents stades de leur différenciation. Cela leur a permis non seulement d'identifier les protéines présentes, mais aussi de comprendre à quel moment leurs concentrations évoluaient au cours du développement des cellules musculaires.

« Nous avons notamment remarqué une protéine dont la quantité variait considérablement, surtout au début de la différenciation », rapporte le Dr Alessandro Ori. La protéine léiomodine 1 (LMOD1) fait partie des « nucléateurs d’actine » et contribue à la formation de nouveaux filaments d’actine. L’actine est un composant essentiel du cytosquelette, cette structure dynamique qui donne leur forme aux cellules et qui intervient dans de nombreux processus de mouvement, de croissance et de remodelage. Les résultats de l’étude ont toutefois montré que la LMOD1 semble posséder d’autres fonctions, car sa concentration augmente dès les premières phases de la différenciation des cellules musculaires et influe sur leur capacité à se transformer avec succès en nouvelles fibres musculaires.

Sans LMOD1, la formation de nouvelles fibres musculaires est ralentie

Afin de déterminer si la protéine LMOD1 est réellement nécessaire à la formation musculaire ou si elle intervient simplement en parallèle de ce processus, on a délibérément réduit la quantité de cette protéine dans des cellules musculaires primaires. Cette réduction de la LMOD1 a considérablement entravé la formation des myotubes, qui sont les précurseurs des nouvelles fibres musculaires. Il en a résulté une accumulation de cellules n’ayant pas mené à bien le processus de différenciation, ce qui a conduit à la formation de structures plus courtes comportant moins de noyaux cellulaires.

À l'inverse, la production accrue de LMOD1 a entraîné une formation nettement plus rapide de nouvelles fibres musculaires. Les cellules ont formé plus tôt des myotubes entièrement différenciés, qui étaient en outre plus longs et contenaient davantage de noyaux cellulaires. Les analyses protéomiques ont confirmé que, dans ces conditions, les cellules adoptaient un profil moléculaire caractéristique de la formation musculaire précoce.

Ce lien a également pu être mis en évidence chez l'organisme vivant : dans un modèle murin, la quantité de LMOD1 a augmenté dans le muscle en cours de régénération à la suite d'une lésion musculaire. Au cours de la phase précoce de la régénération des fibres musculaires, la protéine y était clairement détectable. Ces résultats fournissent ainsi une indication claire que la LMOD1 favorise activement la différenciation myogénique.

« Nous avons été surpris de constater à quel point cette protéine intervient tôt dans le processus de différenciation », rapporte la professeure Julia von Maltzahn de l'université technique de Cottbus-Senftenberg. 

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Nos résultats montrent que la protéine LMOD1 est bien plus qu'un simple élément de la structure cellulaire : elle intervient dans le processus régulateur central qui détermine la manière dont les cellules souches musculaires forment de nouvelles fibres musculaires.

Prof. Julia von Maltzahn von der BTU Cottbus-Senftenberg

Interaction moléculaire avec SIRT1

Une autre découverte s'est avérée particulièrement intéressante. Il semble que LMOD1 n'agisse pas seul, mais qu'il soit associé à SIRT1, une enzyme qui régule notamment l'activité des protéines et des gènes et dont le rôle dans la différenciation des cellules musculaires est déjà bien connu.

Les chercheurs ont pu démontrer que LMOD1 et SIRT1 interagissent et que LMOD1 influence la répartition spatiale de SIRT1 au sein de la cellule. Ce lien est particulièrement marqué au début de la différenciation. Lorsque la production de LMOD1 augmente, la répartition de SIRT1 s’en trouve modifiée : la proportion de SIRT1 dans le noyau cellulaire diminue alors. « Notre étude apporte ainsi un nouvel éclairage : LMOD1 n’est pas seulement un composant du cytosquelette, mais semble également intervenir dans le contrôle du programme génétique de la différenciation des cellules musculaires en régulant la répartition spatiale et l’activité de SIRT1 », explique le Dr Ellen Späth, ancienne doctorante au FLI, auteure principale de l’étude et désormais post-doctorante chez Genentech Inc., aux États-Unis.

Lien avec le processus de vieillissement

L'observation selon laquelle des quantités accrues de protéine LMOD1 ont été détectées, notamment dans les cellules souches musculaires de souris âgées, présente un intérêt particulier pour la recherche sur le vieillissement. Des animaux jeunes, âgés et très âgés ont été étudiés dans le cadre de ces recherches. Cela soulève une nouvelle question importante : la modification de la régulation de la protéine LMOD1 pourrait-elle contribuer aux changements liés à l’âge observés dans les cellules souches musculaires ? En effet, ces changements surviennent à une période de la vie où la capacité de régénération des muscles diminue de plus en plus.